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多參數血栓分析微流體檢測與高血壓和衰老相關的強化生物力學血栓形成

動脈血栓形成是全球死亡和殘疾的主要原因,目前尚無有效的生物測定方法進行臨床預測。作為動脈血栓形成的一個象征性特征,血管嚴重狹窄會產生高剪切、高梯度的流動環境,促進血小板聚集至血管閉塞。在這里,我們提出了一種血栓分析方法,用于監測在這種生物力學條件下血栓形成的多維屬性。通過這種分析,我們證明不同的受體-配體相互作用對血栓的組成和活化狀態有顯著影響。我們對高血壓和老年人的調查顯示,生物力學血栓形成加劇,血栓輪廓多維異常,支持該檢測的診斷潛力。此外,我們確定GPIbα-整合素αIIbβ3機械感測軸的過度活躍是導致高血壓相關動脈血栓形成的分子機制。通過研究藥物與疾病的相互作用和個體間的差異,我們的工作揭示了個性化抗血栓藥物選擇的需求,以適應每個患者的病理特征。

動脈血栓形成描述了動脈中病理性血栓的形成,是全球死亡和發病的主要原因之一。高血壓、糖尿病、代謝綜合征和衰老等病理狀況不僅會增加血栓形成的風險,還會增強對靶向可溶性激動劑(如ADP、凝血酶)的傳統抗血小板藥物的抵抗力,誘導血小板活化和聚集,導致心血管疾病(CVD)的高發病率和復發率。然而,相關機制尚未完全闡明。目前的臨床范式還受到缺乏評估血栓形成風險的標準生物測定的進一步挑戰:雖然傳統的凝血測定和聚集測定在預測血栓形成或重大不良心血管事件方面被證明是不可靠的,但新一代血液功能測定(例如,全局凝血測定和seer聲流變測定)也沒有足夠的證據支持其性能,并且存在成本高、靈敏度低和缺乏標準化等主要缺點。

作為動脈血栓形成的一種研究不足但具有象征意義的機制,盤狀血小板可以通過血管狹窄引起的剪切應力和剪切梯度的升高來機械驅動,形成大的聚集物——我們稱之為“生物力學血小板聚集”。生物力學血小板聚集過程由兩個步驟組成,主要涉及三種分子相互作用。首先,剪切誘導的von Willebrand因子(VWF)激活和糖蛋白(GP)Ibα(GPIbα)-VWF捕獲鍵一起促進GPIbα-VWF在力下結合,從而以與激活無關的方式啟動血小板聚集。然后,GPIbα-VWF在力作用下結合會觸發GPIbα機械信號,激活整合素αIIbβ3,達到中等親和力和延長的閉合(E+Act.-)構象,隨后與纖維蛋白原(Fg)和VWF結合,使血栓形成更穩定。值得注意的是,E+Act整合素αIIbβ3只能通過GPIbα機械信號實現,而不能通過可溶性激動劑誘導的血小板活化。傳統的抗血小板藥物或擴增環阻斷劑(ALB)不能有效抑制生物力學血小板聚集,但剪切速率降低會強烈阻礙血小板聚集,并且在血管狹窄釋放后是可逆的。不幸的是,血小板機械生物學在病理背景下幾乎沒有得到研究。目前尚不清楚生物力學血小板聚集是否會因任何血栓形成危險因素而加劇,并導致某些人群CVD發病率更高。此外,現有的觀察生物力學血小板聚集的方法無法提供有關血栓成分和血小板活化狀態的全面信息和定量分析,這阻礙了我們對動脈血栓形成的理解和抗血栓治療的改進。例如,目前尚不清楚在生物力學血小板聚集中介導血小板交聯的三種分子相互作用,即GPIbα-VWF、整合素αIIbβ3-VWF和整合素αIIaβ3-Fg,分別如何介導生物力學血栓中的VWF和Fg水平以及血小板活化,以及它們是否受到血栓形成風險因素的失調而導致異常的生物力學血栓形成。

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1:將微流控狹窄測定與多熒光成像相結合,全面表征生物力學血小板聚集。

為了滿足這些突出的臨床和科學需求,我們開發了一種血栓分析方法,該方法將標準狹窄微流體設置與多色血栓染色相結合。它能夠在模擬動脈血栓生物流變環境的條件下快速、全面地表征血栓。通過該分析,我們描繪了復雜血小板交聯機制在生物力學血栓形成中的不同作用。我們發現了與高血壓和衰老相關的加劇的生物力學血栓形成和多維血栓異常,揭示了機械生物學和動脈血栓形成之間的臨床聯系。結合其他實驗方法的補充數據,我們進一步證明高血壓患者血小板上的GPIbα和整合素αIIbβ3受體具有內源性多動。通過使用血栓特征分析來研究藥物-疾病相互作用并獲取個人血栓特征,我們發現了抗血栓評估標準方法中的一個空白,這促使我們使用“血栓特征”并在不同病理模型的背景下重新評估抗血栓的療效和安全性。所有上述結果也展示了我們的血栓分析法在抗血栓藥物篩查、血栓風險診斷和個性化抗血栓方案選擇方面的潛力。

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