唑草胺是由日本中外制藥研制出的除草劑。因其能抑制脂肪酸延長(zhǎng)酶的活性，阻斷長(zhǎng)鏈脂肪酸的合成，可防除稻田大多數(shù)一年生與多年生闊葉雜草，如稗草、鴨舌草等，對(duì)稗草有特效，是一種較為廣泛使用且毒性較低的有效農(nóng)藥。

1.合成唑草胺傳統(tǒng)工藝介紹

        3-(mesitylthio)-1H-1,2,4-triazole是合成唑草胺的關(guān)鍵中間體。現(xiàn)有的文獻(xiàn)中，合成該關(guān)鍵中間體主要有以下三種方案（圖 1）。

圖1. 唑草胺關(guān)鍵中間體的傳統(tǒng)合成方法

第一種方案總的來(lái)說，雖然具有很好的轉(zhuǎn)化率，但是由于反應(yīng)為固液兩相反應(yīng)，如果攪拌不充分，反應(yīng)時(shí)間會(huì)比較長(zhǎng)，而且碳酸鉀的用量較大；

第二種方案收率不錯(cuò)，但是使用重金屬催化為后續(xù)的廢水處理和產(chǎn)品的檢測(cè)帶來(lái)很多麻煩，環(huán)境不友好；

第三種方案和前兩種相比，無(wú)論在收率還是在操作上都沒有優(yōu)勢(shì)，尤其是反應(yīng)中產(chǎn)生的重氮鹽穩(wěn)定性差，容易分解，稍有不慎就有可能發(fā)生爆炸，引發(fā)事故。

在如今環(huán)保和安全形勢(shì)嚴(yán)峻的情況下，對(duì)其工藝的改進(jìn)，降低安全風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)又能很好地得到產(chǎn)品是具有重大意義。

2.合成唑草胺連續(xù)流工藝簡(jiǎn)述

近年來(lái)，連續(xù)流微通道反應(yīng)備受學(xué)術(shù)界及工業(yè)領(lǐng)域的關(guān)注。和傳統(tǒng)間歇釜工藝相比較，連續(xù)流技術(shù)具有許多優(yōu)勢(shì)。比如反應(yīng)參數(shù)可以做到精準(zhǔn)控制、高效的傳熱和傳質(zhì)、持液體積大大地小于間歇釜、反應(yīng)效率高、過程更安全等。在化學(xué)反應(yīng)過程中，連續(xù)流沒有返混的過程，可以避免一些副反應(yīng)發(fā)生。

近日，浙江工業(yè)大學(xué)的研究人員在OPRD上發(fā)表了一篇文章（DOI: 10.1021 / acs. oprd. 8b00362）介紹了唑草胺關(guān)鍵中間體的連續(xù)流合成方法。

考慮到合成3-(mesitylthio)-1H-1,2,4-triazole是由兩步反應(yīng)串聯(lián)而成的，同時(shí)兼顧連續(xù)流工藝的特點(diǎn)，所以研究人員嘗試對(duì)傳統(tǒng)第三種方案進(jìn)行優(yōu)化。首先需要對(duì)第一步制備重氮鹽做出系統(tǒng)地研究，然后再研究脫重氮基反應(yīng)。

進(jìn)行連續(xù)流工藝優(yōu)化前，作者研究了釜式反應(yīng)的工藝，并作出了合理解釋及解決思路。他們認(rèn)為產(chǎn)生的副反應(yīng)來(lái)自下列原因（圖2）：反應(yīng)產(chǎn)生的重氮鹽大量的堆積，加上溫度低，重氮鹽析出不能充分和底物接觸，進(jìn)而產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng)，生成副產(chǎn)物（a,b）。溶液的pH值過高導(dǎo)致苯環(huán)上甲基被活化從而產(chǎn)出雜質(zhì)c。

圖 2. 反應(yīng)過程副產(chǎn)物產(chǎn)生原因分析

同時(shí)，作者也對(duì)產(chǎn)物的合成機(jī)理給出了合理的建議。

圖3. 產(chǎn)物的可能合成機(jī)理

作者認(rèn)為：

1）微通道連續(xù)流反應(yīng)器可以精準(zhǔn)控溫物料參數(shù)，溫度不會(huì)有很大的波動(dòng)；

2）同時(shí)產(chǎn)生的重氮鹽隨反應(yīng)液流出，沒有返混過程，所以連續(xù)流工藝有機(jī)會(huì)避免副反應(yīng)的產(chǎn)生；

3）對(duì)于NaOH的用量，可以精準(zhǔn)進(jìn)料，在工藝優(yōu)化過程中可以優(yōu)化出最為理想的堿濃度。

在這樣的設(shè)想下，研究團(tuán)隊(duì)展開了連續(xù)流工藝的優(yōu)化，設(shè)計(jì)了工藝流程（圖4），對(duì)每一步的參數(shù)都做了仔細(xì)研究，最終得到了令人滿意的結(jié)果。

圖4. 連續(xù)流工藝流程示意圖

研究結(jié)果顯示，在兩步連續(xù)的情況下，總反應(yīng)停留時(shí)間為50秒，反應(yīng)溫度分別為10°?和25°?，反應(yīng)收率可達(dá)85%，產(chǎn)物純度98%。連續(xù)流工藝和釜式工藝相比，不僅提高了轉(zhuǎn)化率、縮短了反應(yīng)時(shí)間和產(chǎn)品的純度也有所提高，而且很好地避免了副反應(yīng)的產(chǎn)生，更重要的是大大提高了工藝的安全性（表1）。

圖4. 連續(xù)流工藝流程示意圖

研究結(jié)果顯示，在兩步連續(xù)的情況下，總反應(yīng)停留時(shí)間為50秒，反應(yīng)溫度分別為10°?和25°?，反應(yīng)收率可達(dá)85%，產(chǎn)物純度98%。連續(xù)流工藝和釜式工藝相比，不僅提高了轉(zhuǎn)化率、縮短了反應(yīng)時(shí)間和產(chǎn)品的純度也有所提高，而且很好地避免了副反應(yīng)的產(chǎn)生，更重要的是大大提高了工藝的安全性（表1）。

表1. 連續(xù)流和釜式工藝結(jié)果對(duì)比

從雜質(zhì)的產(chǎn)生來(lái)看，連續(xù)流工藝具有明顯的優(yōu)勢(shì)。如圖5所示。

圖5. 不同工藝雜質(zhì)含量對(duì)比
3.實(shí)驗(yàn)總結(jié)

該重氮化及重氮偶合反應(yīng)可以在連續(xù)流微反應(yīng)器中順利實(shí)現(xiàn)；

反應(yīng)過程連續(xù)化，易于操作和放大，且過程安全性大大提升；

和傳統(tǒng)釜式反應(yīng)比：反應(yīng)時(shí)間短，收率高，雜質(zhì)含量低， 是一種較為綠色化的合成工藝。

參考文獻(xiàn)：Org. Process Res. Dev.,  DOI: 10.1021/ acs.oprd. 8b00362 ? Publication Date (Web): 26 Nov 2018  注：圖片來(lái)自原文