“我不是藥神” 的播出，把中國的藥企又推到了浪尖上。中國藥企如何在仿制藥領域盡快生產出優質低價的藥品？有機化學遇到了連續流技術，掌握了這兩項技術，未來做一下藥神也未必沒有可能。

Steven V. Ley是劍橋大學化學系主任，皇家化學會前任會長、“英國最重要的100位科學家之一”、世界連續流動化學界大牛之一。有了有機化學和連續流技術兩項技能，Steven V. Ley馳騁在化學合成的沙場上，碩果累累。

Steven Ley 通過微通道連續流化學和一些純化手段對格列衛-伊馬替尼Gleevec（Imatinib mesylate）進行了全合成的示范。整個過程充分證明：全連續反應-分離純化-在線檢測的集成是完全可以實現的。

這將從根本上解決藥物化學成分API生產的成本高和質量控制難的兩大挑戰。下面我們就來看看，格列衛中活性成分伊馬替尼（Imatinib ）是如何連續合成的？

對伊馬替尼的剖析可以看出，該分子由三個反應構成：布赫瓦爾德-哈特維希交叉偶聯反應，酰鹵-胺縮合反應及親核反應。

第一步用酰鹵和苯胺合成生成酰胺（化合物4）

第二步是典型的親核取代反應，芐氯與仲胺反應生成（化合物6）。

再通過布赫瓦爾德-哈特維希交叉偶聯反應得到（化合物1），即伊馬替尼（Imatinib ）

在伊馬替尼（Imatinib ）全合成過程中用到了連續合成、連續分離、連續溶劑置換及在線檢測等技術。

連續流動全合成是一個復雜的過程。不同合成步驟之間需要實現分離純化的連續化，以及不同反應的溶劑自動切換及解決溶解性的問題。目前連續流技術發展迅猛，連續反應、連續分離、連續結晶及在線檢測都已有完善的設備可以使用。

康寧專注于微反應技術的創新，多年來和麻省理工學院，Zaiput科技公司以及Magritek Benchtop NMR等世界一流創新團隊緊密合作，打造“微反應+微分離+在線控制：連續化學反應快速篩選平臺”并取得成功。

該工藝平臺自動化程度高，可對工藝條件進行快速篩選，反應結果瞬間可知。可在短時間內建立強大的化合物庫，并可無縫放大，在實驗室條件下提供批量產品供臨床使用。

康寧一體化平臺可以開發釜式反應不能完成的一系列困難反應，產生新的知識產權，在激烈的市場競爭中保持競爭優勢。同時康寧可以提高3500噸年通量的工業化微反應器及Zaiput連續分離設備。

連續流反應器由于具有相當的穩定性，操作全自動化，自動記錄等優點。具有很強的數據追溯性，非常便于品質管理，受到了FDA的青睞。FDA也推薦在藥物合成中使用連續流反應器。使用連續流反應器不僅能應用于關鍵步驟，而且能在藥物合成的全合成中得到應用。

制藥設備的小型化、智能化，將完全顛覆未來藥品研發和生產的模式。歐美、印度的制藥巨頭們正在進行著藥品生產的大變革。強生、輝瑞、默沙東、吉利德、禮來、百時美施貴寶、葛蘭素史克等都在本土建立連續流技術中心，加緊工業4.0的步伐 -智能化連續生產。

要想造福百姓，研發和生產優質和低廉的藥品，選擇連續流技術或許是一條正確的道路。參考文獻：Chem. Commun. 2010, 46, 2450