麻省理工的研究人員發(fā)明的一種微流體裝置可以幫助醫(yī)生在大約25分鐘內(nèi)自動(dòng)檢測(cè)敗血癥生物標(biāo)記物濃度升高，而且只需刺破手指取少量的血就可以檢測(cè)了——敗血癥是美國(guó)醫(yī)院患者死亡的主要原因之一。

對(duì)醫(yī)生來(lái)說(shuō)，時(shí)間就是生命，自動(dòng)化系統(tǒng)可以檢測(cè)出潛在威脅生命狀況的早期生物標(biāo)志物。

Rob Matheson | MIT News Office July 23, 2019

http://news.mit.edu/2019/biosensor-diagnose-sepsis-minutes-0723

由麻省理工學(xué)院研究人員設(shè)計(jì)的一種新型傳感器可以顯著加速敗血癥的診斷過(guò)程。敗血癥是美國(guó)醫(yī)院每年導(dǎo)致近25萬(wàn)名患者死亡的主要死因。

當(dāng)身體對(duì)感染的免疫反應(yīng)引發(fā)全身炎癥鏈反應(yīng)，導(dǎo)致心率加快、高燒、呼吸急促等問(wèn)題時(shí)，就會(huì)發(fā)生敗血癥。如果不加以控制，它會(huì)導(dǎo)致敗血性休克，從而導(dǎo)致血壓下降和器官衰竭。傳統(tǒng)上醫(yī)生依賴各種診斷工具來(lái)診斷敗血癥，包括生命體征，血液測(cè)試，其他成像和實(shí)驗(yàn)室測(cè)試。

近年來(lái)，研究人員在血液中發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)生物標(biāo)記物是敗血癥的早期指標(biāo)。一種很有希望的候選者是白細(xì)胞介素-6（IL-6），一種在炎癥反應(yīng)中產(chǎn)生的蛋白。在敗血癥患者中，IL-6水平可以在其他癥狀出現(xiàn)前數(shù)小時(shí)升高。即使IL-6會(huì)出現(xiàn)高水平的癥狀，但是血液中這種蛋白質(zhì)的濃度總體上也過(guò)低，傳統(tǒng)的檢測(cè)設(shè)備無(wú)法快速檢測(cè)到它。

在本周醫(yī)學(xué)與生物學(xué)工程會(huì)議上發(fā)表的一篇論文中，麻省理工學(xué)院的研究人員描述了一種基于微流體的系統(tǒng)，它可以在大約25分鐘內(nèi)自動(dòng)檢測(cè)臨床上顯著水平的IL-6用于敗血癥的診斷，而且只需刺破手指取少量的血就可以檢測(cè)了。

在一個(gè)微流控通道中，含有抗體的微珠與血液樣本混合以捕獲IL-6生物標(biāo)記物。在另一個(gè)通道中，只有包含該生物標(biāo)記物的珠子附著在電極上。通過(guò)電極的運(yùn)行電壓為每個(gè)帶有生物標(biāo)志物的珠粒產(chǎn)生電信號(hào)，然后將其轉(zhuǎn)換為生物標(biāo)志物濃度水平。

研究報(bào)告的第一作者、機(jī)械工程系博士生Dan Wu說(shuō)：“對(duì)于像敗血癥這樣的急性疾病，進(jìn)展非常迅速，而且可能危及生命，建立一個(gè)系統(tǒng)來(lái)快速測(cè)量這些不具備生物標(biāo)記物的系統(tǒng)是很有幫助的。隨著疾病的發(fā)展，你也可以頻繁地對(duì)其進(jìn)行監(jiān)測(cè)。”

論文的其他作者包括：電子工程與計(jì)算機(jī)科學(xué)系副主任、醫(yī)學(xué)電子器件實(shí)現(xiàn)中心聯(lián)合主任、電子學(xué)研究實(shí)驗(yàn)室和微系統(tǒng)技術(shù)實(shí)驗(yàn)室的首席研究員Joel Voldman。

綜合自動(dòng)化設(shè)計(jì)

傳統(tǒng)的檢測(cè)蛋白質(zhì)生物標(biāo)記物的方法是體積龐大、價(jià)格昂貴的機(jī)器，只能放到實(shí)驗(yàn)室里，需要大約1毫升的血液，并在幾個(gè)小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生結(jié)果。近年來(lái)，人們開(kāi)發(fā)了便攜式的“定點(diǎn)護(hù)理”系統(tǒng)，利用微量血液在大約30分鐘內(nèi)獲得類似的結(jié)果。

但由于大多數(shù)使用昂貴的光學(xué)元件來(lái)檢測(cè)生物標(biāo)記物，所以定點(diǎn)醫(yī)療系統(tǒng)可能非常昂貴。它們也只捕獲少量的蛋白質(zhì)，其中許多是血液中含量較豐富的蛋白質(zhì)。任何降低價(jià)格、減少成分或增加蛋白質(zhì)含量的努力都會(huì)對(duì)其敏感性產(chǎn)生負(fù)面影響。

在他們的工作中，研究人員希望將實(shí)驗(yàn)室中常用的磁珠分析法的成分壓縮到大約幾平方厘米的自動(dòng)微流體裝置上。這就需要在微米大小的通道中操縱珠子，并在微系統(tǒng)技術(shù)實(shí)驗(yàn)室制造一個(gè)裝置來(lái)自動(dòng)進(jìn)行流體的運(yùn)動(dòng)。

珠子表面涂有抗體以吸引IL-6，以及一種叫做辣根過(guò)氧化物酶的催化酶。珠子和血樣被注入裝置，進(jìn)入一個(gè)“分析物捕獲區(qū)”，這基本上是一個(gè)循環(huán)。沿著回路是一個(gè)蠕動(dòng)泵——通常用于控制液體——閥門由一個(gè)外部電路自動(dòng)控制。以特定的順序打開(kāi)和關(guān)閉瓣膜，使血液和珠子循環(huán)，使它們混合在一起。大約10分鐘后，IL-6蛋白與珠子上的抗體結(jié)合在一起。

此時(shí)自動(dòng)重新配置閥門會(huì)迫使混合物進(jìn)入一個(gè)更小的回路，稱為“檢測(cè)區(qū)”，在那里它們會(huì)被困住。一個(gè)微小的磁鐵將珠子收集起來(lái)進(jìn)行短暫的清洗，然后再將它們釋放出來(lái)。大約10分鐘后，許多珠子粘在一個(gè)電極上，電極上涂有一種能吸引IL-6的單獨(dú)抗體。在那個(gè)時(shí)候，溶液流進(jìn)回路，清洗掉沒(méi)有系住的珠子，而帶有IL-6 蛋白的那些留在電極上。

該溶液攜帶一種特殊的分子，該分子與辣根酶起反應(yīng)，產(chǎn)生一種對(duì)電起反應(yīng)的化合物。當(dāng)電壓施加到溶液中時(shí)，每一個(gè)剩馀的磁珠都會(huì)產(chǎn)生一個(gè)小電流。一種常用的化學(xué)技術(shù)叫做“電流滴定法”，它將電流轉(zhuǎn)換成可讀的信號(hào)。該裝置對(duì)信號(hào)進(jìn)行計(jì)數(shù)并計(jì)算IL-6的濃度。

“最后，醫(yī)生只需用移液管輸入血液樣本。然后，他們按下一個(gè)按鈕，然后25分鐘后他們就知道了IL-6的濃度，”吳博士說(shuō)。

該設(shè)備使用大約5微升的血液，大約是從刺破的手指上抽取的血液體積的四分之一，以及在實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)中檢測(cè)蛋白質(zhì)生物標(biāo)記物所需的100微升血液的一小部分。該裝置捕獲每毫升低至16微微克的IL-6濃度，這是低于敗血癥的信號(hào)濃度，這意味著該設(shè)備是足夠敏感，以提供臨床相關(guān)的檢測(cè)。

一個(gè)通用的平臺(tái)

目前的設(shè)計(jì)有八個(gè)獨(dú)立的微流體通道，可以同時(shí)測(cè)量許多不同的生物標(biāo)志物或血液樣本。不同的抗體和酶可以在不同的通道中檢測(cè)不同的生物標(biāo)志物，或者不同的抗體可以在同一通道中同時(shí)檢測(cè)多個(gè)生物標(biāo)志物。

吳博士說(shuō)：“接下來(lái)，研究人員計(jì)劃建立一個(gè)重要的敗血癥生物標(biāo)記物小組，包括白細(xì)胞介素-6，白細(xì)胞介素-8，C-反應(yīng)蛋白和降鈣素原。但是這種設(shè)備可以測(cè)量多少種不同的生物標(biāo)記物，對(duì)任何疾病都沒(méi)有限制。”值得注意的是，美國(guó)食品和藥物管理局已經(jīng)批準(zhǔn)了200多種不同疾病和條件的蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物。

吳博士說(shuō)“這是一個(gè)非常普遍的平臺(tái)。如果你想增加設(shè)備的物理足跡，你可以擴(kuò)大規(guī)模，設(shè)計(jì)更多的通道來(lái)檢測(cè)你想檢測(cè)的生物標(biāo)志物。”

這項(xiàng)工作是由 Analog Devices， Maxim Integrated，和諾華生物醫(yī)藥研究所（Novartis Institutes of Biomedical Research）資助。

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