預(yù)計(jì)5年后新生物制藥技術(shù)市場(chǎng)規(guī)模達(dá)12億：RNA-Base比DNA-Base更有前途。

       以RNA為基礎(chǔ)（RNA-Base）的生物制藥是一類相對(duì)較新的技術(shù)，包括以RNA為基礎(chǔ)開發(fā)新療法和疫苗，該技術(shù)主要針對(duì)一些慢性疾病和罕見疾病的治療和預(yù)防，如癌癥、糖尿病、肺結(jié)核以及某些心血管疾病等。據(jù)市場(chǎng)研究分析，DNA與RNA療法預(yù)計(jì)以12%的年復(fù)合增長(zhǎng)率增長(zhǎng)，預(yù)計(jì)到2020年市場(chǎng)規(guī)模達(dá)12億美元。

       目前有700個(gè)藥物研發(fā)項(xiàng)目運(yùn)用DNA及RNA療法，但大多數(shù)（約430個(gè)）項(xiàng)目仍處于早期階段（臨床前），這些項(xiàng)目中有35%針對(duì)腫瘤。在全球范圍內(nèi)，大約有160家公司以及65所大學(xué)正在發(fā)展RNA-Base療法。目前有12個(gè)mRNA疫苗正在研發(fā)中，其中7個(gè)由CureVac公司研發(fā)。根據(jù)目前的市場(chǎng)趨勢(shì)，RNA療法市場(chǎng)似乎比DNA療法更有前途。

在以腫瘤為靶標(biāo)的項(xiàng)目中，主要由RNA干擾（RNAi）以及反義RNA技術(shù)主導(dǎo)。RNAi是一種基因沉默技術(shù)，通過靶向并摧毀特定的信使RNA分子（mRNA）來抑制基因的表達(dá)。反義RNA是指與mRNA互補(bǔ)的RNA分子，也包括與其它RNA互補(bǔ)的RNA分子。由于核糖體不能翻譯雙鏈RNA，所以反義RNA與mRNA特異性的互補(bǔ)結(jié)合， 便可抑制該mRNA的翻譯。

RNA-Base療法商業(yè)化的重大挑戰(zhàn)是毒性以及藥物的輸送問題。理想的藥物輸送主要包括以下幾個(gè)特性：生物相容性、避免核酸酶的影響、控制分布（藥物的持久性及作用位置）、充滿活性以及安全等。

RNA-Base療法

       RNAi通過沉默或關(guān)閉基因來起作用。90年代首次在植物中發(fā)現(xiàn)RNAi，并稱為“基因沉默”，2001年有研究表明哺乳動(dòng)物細(xì)胞也有類似的機(jī)制。RNAi技術(shù)中主要涉及到兩種RNA：小干擾RNA（siRNA）以及micro RNA（miRNA）。

siRNA又稱短干擾RNA或沉默RNA，可觸發(fā)信使RNA降解，細(xì)胞中只需少量的siRNA即可有效沉默基因的表達(dá)。siRNA是由Dicer酶切割雙鏈RNA形成，這些RNA通常由顯微注射法或轉(zhuǎn)染劑注入細(xì)胞內(nèi)。目前許多公司提供siRNA遞送試劑來簡(jiǎn)化該過程。miRNA是一種特定的非編碼RNA，總長(zhǎng)度為19-25個(gè)核苷酸。miRNA通過充當(dāng)靶mRNA的RNA沉默復(fù)合體導(dǎo)鏈來抑制靶基因的翻譯。當(dāng)siRNA沉默需要精確的匹配目標(biāo)時(shí)，miRNA可通過不完美的堿基配對(duì)來發(fā)揮作用。

RNA-Base疫苗

       直接注射編碼靶向抗原的RNA分子疫苗并被抗原遞呈細(xì)胞吸收后可誘發(fā)免疫應(yīng)答。通常情況下，mRNA疫苗由酶工程生產(chǎn)，并能嚴(yán)格控制免疫原性、藥物動(dòng)力學(xué)及劑量，且通過mRNA可最佳優(yōu)化密碼子的使用以及優(yōu)化抗原性質(zhì)和疫苗的穩(wěn)定性。臨床試驗(yàn)表明，mRNA的直接遞送（在脂質(zhì)體中）可產(chǎn)生明顯的保護(hù)性免疫反應(yīng)，mRNA還可作為一種輔助劑來刺激先天性免疫反應(yīng)。RNA-Base疫苗可在幾周內(nèi)研發(fā)、制造和管理，也是解除未來流行病威脅的潛在武器。

RNA-Base生物制藥

       RNA-Base生物制藥的生產(chǎn)過程需要特別小心，因?yàn)榛瘜W(xué)的不穩(wěn)定性以及內(nèi)切酶無處不在（尤其在實(shí)驗(yàn)室中）使得這些藥物非常敏感。RNA-Base生物制藥的原理如下：

首先通過化學(xué)合成的方法來合成siRNA，不過目前也可在實(shí)驗(yàn)室中采用體外轉(zhuǎn)錄的方法合成。mRNA的純化通常包括濃縮、沉淀、提取和分離。5kD膜通常用于mRNA濃縮和滲透過程，由于siRNA比mRNA小，1kD膜用于截留siRNA產(chǎn)品。傳統(tǒng)的離子交換媒介（IEX）尤其是陰離子交換（AEX）仍然是最流行的技術(shù)用于遞送純化后的RNA以及RNA混合體。

RNA-Base生物制藥最大的障礙是如何將治療藥物傳送到病變細(xì)胞。目前越來越多的研究專注于將RNA療法與其他系統(tǒng)結(jié)合以提高RNA-Base藥物的傳遞和吸收效率，如今最受青睞的是策略是使用脂質(zhì)傳送系統(tǒng)。

結(jié)論：

       RNA-Base生物制藥是一種相對(duì)較新的技術(shù)，且對(duì)慢性疾病和罕見疾病的治療和預(yù)防來說，該技術(shù)非常有前景且應(yīng)用越來越多。利用這種方法來研發(fā)新療法和疫苗時(shí)要格外小心，因?yàn)镽NA很容易降解。RNA-Base療法商業(yè)化的最大挑戰(zhàn)是毒性以及如何有效傳送藥物兩大問題，然而目前新技術(shù)不斷涌現(xiàn)用于克服這些困難。