連續(xù)流在醫(yī)藥行業(yè)的應(yīng)用已進(jìn)入快速發(fā)展的通道。隨著連續(xù)流技術(shù)的逐漸成熟、政府和監(jiān)管部門的推動、企業(yè)的投入和市場的需求，連續(xù)流技術(shù)已普遍被業(yè)界認(rèn)可和接受。

明顯的趨勢有幾下幾點：

1.行業(yè)的認(rèn)可度越來越高，政府的支持力度越來越大；

2.高校和職業(yè)技術(shù)學(xué)院連續(xù)流教育的延伸和企業(yè)連續(xù)流工藝開發(fā)平臺的普及，保障了連續(xù)流技術(shù)工業(yè)化實施所需要的技術(shù)人才；

3.世界各醫(yī)藥企業(yè)加大了連續(xù)流在早期研發(fā)中的投入，研究成果（新化合物、新方法）不斷涌現(xiàn)；

4.在文章和專利不斷增加的同時，成果轉(zhuǎn)化已初見成效，已出現(xiàn)了一批新的連續(xù)流藥品工業(yè)化制造；

5.連續(xù)流技術(shù)的集成化、多功能以及PAT技術(shù)的應(yīng)用越來越普及；

6.連續(xù)流合成范圍及領(lǐng)域不斷擴(kuò)展，不但包括傳統(tǒng)的反應(yīng)類型及醫(yī)藥及精細(xì)化工行業(yè)，還延展到電化學(xué)、光化學(xué)、微波化學(xué)、納米材料以及功能材料等領(lǐng)域。

今天給大家介紹的是德國醫(yī)藥巨頭Bayer新藥Finerenone連續(xù)流電化學(xué)合成。

一直以來，電化學(xué)都是一種更為綠色環(huán)保的氧化還原合成工藝，因為它能有效減少甚至是避免高風(fēng)險，有毒氧化劑或還原劑的使用。

但放大過程中需要非常大的電極來產(chǎn)生足夠的電流，同時還有無法得到均勻的電場以及電能轉(zhuǎn)化為熱能造成的能量損失等缺陷。這些缺點極大地限制了其工業(yè)化應(yīng)用。

相比之下，連續(xù)流反應(yīng)器可以使用較小的電極完成化學(xué)反應(yīng)，從而進(jìn)行高效且易于控制的工業(yè)化生產(chǎn)。

Bayer連續(xù)流電化學(xué)專利

由德國制藥巨頭拜耳研發(fā)的新型口服非甾體鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑Finerenone (BAY-94-8862)是一種用于治療伴有2型糖尿病或慢性腎臟病的慢性心臟衰竭藥物。

Finerenone（Bayer）是第三代口服非甾體鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA），它比市場現(xiàn)有的MRAs更具優(yōu)勢 。

作為DN腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑的附加療法，目前在美國、日本和歐盟處于III期開發(fā)階段。

如Scheme 1所示，最初的藥物化學(xué)路線是將產(chǎn)品作為外消旋混合物制備，然后進(jìn)行手性柱色譜分離得到所需的（S）-對映體。而另一種R構(gòu)型的異構(gòu)體則可以通過氧化/還原反應(yīng)再次轉(zhuǎn)化成外消旋混合物。

拜耳在最近的一篇專利中報道，該公司發(fā)明了一種連續(xù)流電化學(xué)生產(chǎn)技術(shù)，用以完成Scheme 1中的氧化和還原兩步反應(yīng)，且已經(jīng)為臨床實驗提供了200公斤的原料藥。

專利中提到，在1000mv的電極電壓下，釜式工藝僅能獲得低于50%的轉(zhuǎn)化率。此外，過高的電壓會導(dǎo)致氰基和酰胺的分解。

連續(xù)流電化學(xué)氧化：

在連續(xù)流工藝中，添加2%的DDQ作為催化劑后（如Scheme 2所示），僅需300mv的電極電壓即可獲得96%的產(chǎn)物收率，該氧化反應(yīng)具體的連續(xù)流條件在該專利綜述中并未提及。

連續(xù)流電化學(xué)還原：

關(guān)于還原反應(yīng)，專利中列舉了36g合成規(guī)模的連續(xù)流工藝條件。

如Figure 1所示，以鈦涂鉑作為工作電極（100cm2），石墨作為反電極，陽極電解液和陰極電解液的腔室通過陽離子交換膜完成分隔。

具體參數(shù)條件如下：

消旋體rac-2溶解在甲醇/DMF（1:4）中，并加入0.055M的四氟硼酸四乙胺和0.17M的醋酸，溶清后作為陽極電解液；

控制泵的循環(huán)流速為50kg/h，保持出電解室后的物料溫度為22℃，電流設(shè)定為3A；

反應(yīng)10小時后，即可獲得95%的rac-1產(chǎn)物收率和99.5%的純度。

參考文獻(xiàn)：

https://www.globenewswire.com/news-release/2019/06/25/1873652/0/en/ Finerenone Bayer -Market-Overview-and-Drug-Profile-2017-2026.html, accessed April 30, 2020.

Hughes, D. L. Applications of Flow Chemistry in Drug Development: Highlights of Recent Patent Literature. Org. Process Res. Dev. 2018, 22, 13-20.

David L Hughes，Org. Process Res. Dev., ? DOI: 10.1021/acs.oprd.0c00156 ? Publication Date (Web): 04 May 2020

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