Tips:汶顥提供微流控芯片實驗室整體組建，及相關技術輸出、支持等服務。

芯片實驗室簡介

芯片實驗室是一種小型化設備，它將一個或多個分析集成到一個芯片上，這通常在實驗室完成; 分析諸如DNA測序或生物化學檢測。芯片實驗室的研究主要集中在人體診斷和DNA分析。不太常見的是，實驗室芯片研究側重于化學合成。通常在實驗室處理的生物化學操作的小型化具有許多優點，例如成本效率，并行化，人機工程學，診斷速度和靈敏度。芯片實驗室領域的出現主要依賴于兩個核心技術：微流控和分子生物學。

在實驗室芯片設備中使用的微流控技術允許在單個芯片上制造數百萬個微通道，每個微通道僅一個微米，并且可以放在您的手中。微通道能夠處理低至幾微微升的流體以及處理極小體積的生物化學反應。當然，為了實現所有這些操作，芯片實驗室設備不僅僅是微通道的集合。他們還需要集成的泵，電極，閥門，電氣領域和電子設備，才能成為完整的片上實驗室診斷系統。（汶顥提供微流控流體控制驅動相關設備）

實驗室芯片的基本夢想是將數以千計的生物化學操作集成到一個芯片上，這些操作可以通過分離從患者收集的一滴血來完成，以獲得潛在疾病的精確診斷。正如我們將看到的，我們目前距離這個目標還很遠，但目前的技術已經準備好實現芯片實驗室的發展，使我們更加接近實現這一夢想。在接下來的幾十年里，芯片實驗室的進步將改變診斷實踐。

芯片實驗室的歷史

芯片實驗室的歷史與微流體、半導體微技術的歷史有著內在的聯系。

為了推進阿波羅計劃，美國投資數十億美元來將計算器小型化，以便將它們送入太空。在50年代初，研究人員利用照相技術來制作光刻技術，以制造微型晶體管，從而誕生了微技術和微加工技術。這些發現導致了我們最后的技術革命，它催生了現代信息技術和電信。

十年后的六十年代，研究人員使用這些技術來制造稱為MEMS的微機械結構，從而可以生產用于日常物體（如安全氣囊和智能手機）的小型化加速度計。

利用這些制造技術，1979年在斯坦福大學創建了第一個真正的芯片實驗室，用于氣相色譜。然而，主要的實驗室芯片研究僅在80年代后期開始，隨著微流體技術的發展和適用于聚合物芯片生產的微細加工工藝。微加工技術與聚合物的這種適應采用了軟光刻的名稱。

用于微電子的硅制造當然是高效的，但需要高昂的投資成本和專業知識。輕松制造聚合物微芯片的能力使得許多研究實驗室能夠開始他們自己的實驗室芯片技術研究。今天，甚至可以在任何實驗室制造完全定制的實驗室芯片設備，而無需潔凈室。

然后，在90年代，許多研究人員開始探索微流體，并試圖使PCR等生化操作小型化。早期的芯片實驗室研究也側重于細胞生物學?？紤]到微通道的尺寸與細胞的尺寸相同，這并不奇怪。這些進步使得科學家們能夠首次輕松地在單細胞水平上進行操作。關于基因組生物化學操作如PCR，電泳，DNA微陣列，預處理步驟，細胞裂解等的小型化已經進行了大量研究。最終，研究人員開始將從樣品收集到最終分析的所有步驟整合到同一芯片上，展示了實驗室芯片技術的真正潛力。

DARPA和DGA等軍事機構很快就對片上實驗技術感興趣，因為這些進步將使他們盡快發現對部隊和平民的生物威脅。就像30年前半導體和太空探索計劃一樣，這些機構投入了大量資金推進芯片實驗室的研究。

今天，已經研究了芯片實驗室系統的所有主要應用。對于某些應用，芯片實驗室不僅展示了集成和并行的能力，而且還展現了與傳統技術相比的卓越性能。例如，在PCR（一種用于擴增病原體檢測DNA的技術）的情況下，將PCR整合到片上實驗室可使DNA擴增比傳統系統快十倍。

芯片實驗室：核心技術和應用

芯片實驗室和分子生物學

對于DNA / RNA擴增和檢測，芯片實驗室在檢測速度方面提供了高增益，同時保持相同的靈敏度。由于使用PCR的DNA擴增依賴于熱循環，因此在微觀尺度下執行高速熱漂移的能力解釋了為什么實驗室芯片成為PCR最快的方法。

對于DNA和RNA測序，芯片實驗室提供了一個全新的機會世界。第一個人類基因組計劃花了數年時間，需要數百名研究人員對人類基因組進行測序。今天，使用芯片實驗室整合一系列DNA探針，我們能夠將基因組測序的速度提高數千倍。此外，仍需要優化的納米孔技術在未來具有巨大的潛力，因為使用一系列DNA探針的基因組測序比實際的芯片實驗室快得多。所有在片上實驗室完成的生物分子操作都顯示出超快速細菌和病毒檢測的巨大潛力，同時也用于疾病生物標志物鑒定（DNA和RNA）。此外，芯片實驗室為免疫測定提供了巨大的可能性，當使用宏觀技術時，可以在幾十秒內完成，而不是十分鐘。在分子分離領域，芯片實驗室也表現出比傳統系統更有效的分離。

芯片實驗室和蛋白質組學

在蛋白質組學領域，芯片實驗室提供了進行蛋白質分析的機會，同時整合了同一芯片內的所有步驟：從細胞中提取，電泳分離，消化和質譜分析。這些整合過程顯示出能夠將蛋白質分析從宏觀系統時間大大縮短到幾分鐘時間，并且具有芯片實驗室功能。芯片實驗室顯示蛋白質結晶的巨大潛力（結晶是一個重要的研究領域，因為它揭示了蛋白質的三維結構）。使用芯片實驗室，研究人員能夠同時并以最快的方式控制所有參數，從而使給定蛋白質結晶。

芯片實驗室和細胞生物學

由于微通道與細胞具有相同的典型大小，因此實驗室芯片研究很快就將重點轉向細胞生物學。芯片實驗室展示了在單細胞水平控制細胞的能力，同時在數秒內處理大量細胞。在微觀層面上，流量開關速度可能非?？?，可能會下降到幾十毫秒（用于快速流量開關的微流控流量控制系統）。使用快速光學探測器（如Opto Reader例如），可以高通量地檢測和分離給定的細胞（例如使用抗體的癌細胞制成熒光）。細胞生物學實驗室還有其他幾個應用，包括微片膜片鉗，干細胞分化控制，高速流式細胞術和細胞分選。

實驗室芯片和化學

在微尺度下執行快速加熱和冷卻的能力允許在一些化學反應中具有更高的效率。因此，已經進行了許多關于將微片化實驗室和高度并行化的微型化學反應器用于實驗室的研究。在處理危險和爆炸性化合物時，芯片實驗室設備也很有用，因為它們一次處理的體積較小，降低風險。

芯片實驗室：制造技術

PDMS芯片實驗室：研究實驗室通常使用PDMS進行芯片實驗室原型設計。PDMS（聚二甲基硅氧烷）是一種透明且富有彈性的彈性體。PDMS被廣泛使用，因為通過鑄造來制造PDMS實驗室非常簡單且便宜（汶顥提供PDMS芯片加工）。此外，由PDMS制成的芯片實驗室利用地震微型閥的簡單集成，用于細胞培養和研究的快速流量切換和空氣滲透性。廣泛用于芯片實驗室原型制造，PDMS對工業生產顯示出嚴重的局限性。由于材料易老化，并且由于PDMS吸收疏水性分子，所以很難將電極集成到PDMS芯片中。

熱聚合物（PMMA PS ...）芯片實驗室：研究人員廣泛使用熱塑性聚合物來制造片上實驗室。即使實施比PDMS稍微棘手和昂貴，熱塑性塑料也是制造片上實驗室的良好候選者，因為它們是透明的，與微米尺寸的光刻技術兼容并且比PDMS更具化學惰性。對于某些應用，一些研究團隊用熱塑性片上實驗室獲得了非常好的結果，并且由于可以將微電極集成到它們中，所以熱塑性材料可以成為一些片上實驗室的工業化的良好候選者。

玻璃實驗室芯片：透明，兼容微米尺寸的機械加工，具有化學惰性，具有廣泛的眾所周知的化學表面處理和可重復的電極集成，玻璃是非常好的芯片實驗室候選產品。從研究的角度來看，玻璃實驗室芯片的制造需要潔凈室和研究人員具有豐富的微細加工知識。

硅芯片實驗室：第一個芯片實驗室是由硅制成的，因為微技術是基于硅的微加工技術，所以它看起來是一個正常的選擇。如今，研究人員并不常使用硅芯片實驗室，這主要是因為硅昂貴，而不是光學透明（除了紅外），并且需要潔凈的空間以及精細的制造技術。此外，硅的電導率使得不可能用于需要高電壓的實驗室芯片操作（如電泳）。盡管如今，即使現在芯片看起來已經是芯片實驗室工業化的過時候選者，但我們相信，考慮到硅加工的高精度，硅微機械工業的成熟度和投資，以及將任何類型的微電極乃至電子器件集成在同一芯片上的能力。

紙張實驗室芯片：基于紙張技術的實驗室芯片設備可能對需要超低成本的應用產生強大的成果。G. Whiteside是最著名的微流體研究人員之一，在紙張實驗室可能會在未來發現它們的市場。我們希望這個想法能夠引起人們的興趣，并且可以打開診斷領域，使其能夠被低收入和有限的資源人群使用。

與傳統技術相比，實驗室芯片的優勢

低成本： Microtechnologies將降低分析成本，就像降低計算計算成本一樣。集成將允許在同一芯片上執行大量測試，從而將單個分析的成本降至可忽略不計的水平。

高并行性：由于其集成微通道的能力，芯片實驗室技術將允許在同一芯片上同時執行數十個或數百個分析。這將允許醫生在咨詢期間針對特定疾病，以便快速有效地規定最適合的抗生素或抗病毒藥物。

易用性和緊湊性：芯片實驗室允許在小體積內集成大量操作。最后，一個幾厘米見方的芯片與一臺像計算機一樣小的機器將允許進行與完全分析實驗室進行的分析相媲美的分析。使用片上實驗室進行診斷將需要較少的處理和復雜的操作，并且在大多數情況下，他們將能夠由護士在現場執行。

減少人為錯誤：由于它將大大減少人工處理，與實驗室中經典的分析過程相比，使用芯片實驗室進行的自動診斷將大大降低人為錯誤的風險。

更快的響應時間和診斷：在微米級別，化學品的擴散，流量開關和熱量擴散更快。人們可以在幾百毫秒內改變溫度（例如，使用PCR可以更快地擴增DNA），或者在幾秒鐘內通過擴散混合化學物質（例如，使生化反應更快）。

小批量樣品：由于每個分析只需要少量的血液實驗室芯片系統，該技術將通過減少昂貴化學品的使用量來降低分析成本。最后但并非最不重要的是，它可以檢測到大量的疾病，而不需要患者大量的血液。

實時過程控制和監測可提高靈敏度：由于微尺度的快速反應性，人們可以實時控制芯片實驗室中的化學反應環境，從而獲得更加可控的結果。

易于使用：由于價格低廉，自動化程度高，能耗低，因此無需人工干預，實驗室芯片設備也可以用于戶外環境進行空氣和水的監測。

與大家分享健康：芯片實驗室將降低診斷成本，醫療人員的培訓和基礎設施成本。因此，芯片實驗室技術將以合理的成本使發展中國家更容易獲得現代醫藥。[6]

總之：我們可以清楚地期望芯片實驗室拯救無數生命。

芯片實驗室與傳統技術相比的局限性

工業化：大多數芯片實驗室技術尚未準備好用于工業化。關于其核心應用，超多重診斷，目前我們還不確定哪種制造技術將成為標準。

信號/噪聲比：對于某些應用來說，小型化會增加信噪比，結果，實驗室芯片提供的結果比傳統技術要差。

道德和人類行為：如果沒有法規，實時處理和芯片實驗室的普遍可及性可能會對未經訓練的公共診斷家庭潛在感染產生一些恐懼。此外，芯片實驗室的DNA測序潛力可以使任何人使用一滴唾液對其他人的DNA進行測序。

芯片實驗室需要一個外部系統才能工作：即使芯片實驗室設備可以小而強大，但它們需要特定的設備（如電子設備或流量控制系統）才能正常工作。如果沒有一個精確的系統來注入，分裂和控制樣品的定位，那么芯片上的實驗室就毫無用處。外部設備增加了整個系統的最終尺寸和成本，并且一些特別是流量控制設備經常會對芯片實驗室性能造成限制。

芯片實驗室：目前的挑戰和研究

關于實驗室芯片技術的當代研究主要集中在三個主要方面：

- 芯片實驗室技術的工業化，使它們能夠商業化。這包括制造工藝的調整，特定表面處理的設計，流量控制系統等...

- 能夠集成在同一芯片上的生物操作的最大數量的增加以及并行化的增加，以實現在相同的微流體盒中檢測數百種病原體。

- 對某些具有高潛在影響的技術的基礎研究，例如通過納米孔讀取DNA，需要進一步研究才能應用。

目前正在進行大量的研究以增加芯片實驗室的易用性。一些例子包括使用智能手機[2]進行膽固醇測試[3]，標簽自由生物檢測[4]或Elisa檢測[5]等基本實驗室芯片功能的使用。（圖2：來自[2]：Lab Chip，2014,14,3159）

還有很多研究正在完善現有技術，包括細胞分離[7]，通過納米孔的DNA測序，micro qPCR  和微反應器等應用。microPCR是未來高通量診斷領域最有前途的技術之一，研究主要集中在允許通過PCR室的倍增實現高度并行化，使用數字微流體在微滴中進行PCR以及使用分子生物學的最新進展在相同的混合物中進行同時PCR。研究還著重于降低檢測水平和提高PCR效率，同時減少誤報和否定。

今天，一些芯片實驗室已經針對諸如血糖監測或特定病理檢測等目標應用進行了商業化。在不久的將來，我們可以期待芯片實驗室將廣泛應用于各地醫院，并最終應用于醫務人員的辦公室。稍后，我們可以期待芯片實驗室技術將能夠實時監測家中的健康狀況。這就是為什么政府和公司正在越來越多地投資于芯片實驗室，因為現在很清楚這些技術將改變我們的日常生活。

芯片實驗室如何改變我們對醫學的看法

在不久的將來，實驗室芯片設備能夠在咨詢期間對患者進行完整的診斷，這將改變我們的執行方式。診斷將由資歷較低的人完成，從而使醫生只能專注于治療。實時診斷將增加緊急服務中患者的生存機會，并將為每位患者提供適當的治療。完整的診斷將大大降低抗生素耐藥性，這是當前十年來最大的挑戰之一。以低成本進行診斷的能力也會定期改變我們看到的藥物的方式，并使我們能夠在早期階段發現疾病并盡快治療。

實驗室芯片：結論和觀點

縱觀最近進入市場的研究和產品，我們現在可以肯定，芯片實驗室將改變我們在不久的將來進行診斷的方式。一些關鍵應用如葡萄糖監測，艾滋病病毒檢測或心臟病發作診斷等已有數個實驗室芯片商品化。工業研究面臨的挑戰將是在同一片芯片上集成最大數量的單個操作，以降低成本，提高人體工程學以及診斷速度。目前，技術并不統一，沒有人可以說哪種技術和哪種材料對于高通量診斷最有希望。答案將取決于技術潛力。